Perché lo screening neonatale per la leucodistrofia metacromatica è vitale e urgente.

 

Leucodistrofia metacromatica – Fisiopatologia, epidemiologia, storia naturale

La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia da accumulo lisosomiale, autosomica recessiva, rara causata da una mutazione nel gene ARSA, che porta a una carenza dell’enzima arilsulfatasi A (ARSA) e al conseguente accumulo di sostanze tossiche chiamate solfatidi nel sistema nervoso centrale e periferico e in vari altri tessuti e organi).

L’accumulo di solfatidi provoca la demielinizzazione e la degenerazione dei neuroni e una perdita delle funzioni motorie, cognitive e sensoriali, fino alla morte prematura, particolarmente nei pazienti con MLD ad esordio precoce.

I pazienti con MLD possono apparire normali nei primi mesi o anni di vita ma poi sperimentano un periodo di stagnazione dello sviluppo e, una volta iniziata la fase di rapida progressione, un declino ripido e severo della funzione motoria e cognitiva che porta alla perdita di tutte le abilità precedentemente acquisite, grave disabilità neurologica e morte prematura.

L’incidenza stimata di MLD in Europa è di 1:100.000 nascite, ma può variare in diverse parti del mondo.

La MLD è classificata in quattro sottotipi in base all’età di insorgenza dei sintomi:

 

• I pazienti con malattia ad esordio precoce di solito presentano debolezza, anomalie dell’andatura, tetrapesi, disartria, difficoltà uditive, disturbi della vista e incontinenza. I pazienti con la malattia ad esordio più tardivo presentano più tipicamente sintomi cognitivi.
• I pazienti con MLD ad esordio tardo infantile (LI) rappresentano circa il 50-60% dei pazienti con MLD; quelli con la forma giovanile (J) sono circa il 20-30% dei pazienti e i pazienti con la forma adulta (A) sono circa il 15-20% dei pazienti.
• I pazienti con MLD LI hanno il fenotipo più grave e sono caratterizzati da compromissione motoria precoce con rapida regressione e morte prematura entro 5 anni dall’insorgenza dei sintomi. Una volta che compaiono i sintomi motori (la maggior parte entro i 18 mesi di età), c’è regressione e perdita delle abilità motorie, linguistiche e cognitive precedentemente acquisite. I pazienti in genere perdono la capacità di sedersi o muoversi a un’età mediana di 2,6 anni.
• I pazienti con MLD giovanile precoce (EJ) presentano in genere sintomi cognitivi e comportamentali che possono accompagnare le anomalie dell’andatura e il declino motorio e tendono ad avere una progressione iniziale della malattia o un plateau un po’ più lento e variabile rispetto ai pazienti con il sottotipo LI. Tuttavia, una volta persa la capacità di camminare in modo indipendente, la progressione della malattia è rapida come quella osservata nei pazienti con MLD LI e la perdita di tutte le abilità precedentemente acquisite e infine la morte si realizzano entro pochi anni.  I pazienti in genere perdono la capacità di sedersi o muoversi a un’età mediana di 6,4 anni.
• I pazienti con MLD giovanile tardiva (LJ) sperimentano una progressione della malattia altrettanto rapida rispetto ai pazienti con MLD LI e MLD EJ se i sintomi all’esordio comportano una disfunzione motoria.
• I pazienti adulti sperimentano declino cognitivo, anomalie comportamentali e psichiatriche con un decorso di malattia variabile. Lo stadio finale della malattia è simile alla MLD ad esordio precoce.

Le varianti patogenetiche nel gene ARSA sono classificate come gravi (nulle, 0) o lievi (R), il che si traduce in un’attività residua dell’enzima ARSA. Le correlazioni genotipo-fenotipo sono state riportate in letteratura e possono essere utili nel predire le presentazioni cliniche insieme alla storia familiare.

I dati di un’indagine sui caregiver condotta nel Regno Unito e in Irlanda hanno mostrato un ritardo diagnostico mediano di 1 anno dall’insorgenza dei primi sintomi, durante il quale il deterioramento clinico è stato rapido, specialmente nella MLD ad esordio precoce. Al momento della diagnosi confermata di MLD LI, il 50% dei pazienti era già dipendente dalla sedia a rotelle, il 30% non era in grado di parlare e il 50% era alimentato con sondino. Al momento della diagnosi di MLD EJ, oltre il 50% dei bambini usava già una sedia a rotelle per la maggior parte del tempo e il 60% aveva difficoltà a parlare.

La natura devastante della MLD e il percorso diagnostico prolungato compromettono gravemente la qualità della vita (QoL) dei pazienti e dei caregiver. La diagnosi è difficile a causa dell’insorgenza insidiosa dei sintomi, del ritardo con cui questi bambini vengono inviati in un centro di riferimento per malattie del neurosviluppo e della possibilità, comune, di diagnosi errate. La diagnosi precoce della MLD attraverso lo screening neonatale (NBS) consentirebbe una diagnosi pre-sintomatica e un intervento tempestivo.

 

Opzioni terapeutiche attuali

Senza un trattamento precoce, la MLD è una malattia devastante e rapidamente progressiva, che comporta una prognosi molto sfavorevole, soprattutto nei pazienti ad esordio precoce, e influisce notevolmente sulla qualità della vita dei pazienti, delle famiglie e dei caregiver.

Se diagnosticata precocemente e prima dell’insorgenza dei sintomi, sono disponibili opzioni di trattamento per tutti i sottotipi di MLD (terapia genica ex vivo per le forme tardo infantile e giovanile precoce asintomatiche e per la forma giovanile precoce inizialmente sintomatica; trapianto di cellule staminali ematopoietiche per le forme giovanile tardiva e dell’adulto). Se si sospetta clinicamente la MLD, la diagnosi di MLD può essere confermata da una bassa attività enzimatica ARSA e alti livelli di solfatidi urinari. La conferma definitiva della diagnosi si ottiene con test genetici e l’identificazione delle varianti patogene bialleliche di ARSA.

 

Lo screening neonatale per la leucodistrofia metacromatica

A causa del rapido ed irreversibile deterioramento che caratterizza la malattia e della limitata finestra di intervento terapeutico (infatti non ci sono opzioni di trattamento efficaci per i pazienti una volta entrati nella fase di rapida progressione), vi è un urgente bisogno di programmi di screening neonatale (NBS) per consentire la diagnosi precoce e il trattamento prima dell’insorgenza dei sintomi. Ciò eviterebbe la morbilità precoce e la mortalità dei bambini con MLD e migliorerebbe notevolmente la qualità della vita dei pazienti, delle famiglie e dei caregiver.

In assenza di NBS, i pazienti pre-sintomatici possono essere identificati solo quando ci sia già un fratello maggiore affetto e diagnosticato nella famiglia.

Per i suddetti motivi, offrire un programma di screening della malattia alla nascita, prima del manifestarsi dei primi sintomi, significa fare la differenza tra la vita e la morte dei bambini affetti dalla MLD, perché permette loro di potere accedere ai trattamenti disponibili.

Oggi è disponibile un metodo (utilizzato in diversi progetti pilota in Europa, inclusa l’Italia, e negli Stati Uniti) efficace ed efficiente per l’identificazione della malattia alla nascita. Questo metodo utilizza le gocce di sangue essiccato del neonato già raccolte per l’esecuzione dello screening neonatale di tutte le altre malattie al momento sottoposte a screening neonatale.

Tale metodo può essere replicato ed utilizzato sostanzialmente in qualsiasi laboratorio di screening che ne abbia l’interesse. Il metodo si basa sull’estrazione dei solfatidi (in eccesso nei bambini affetti dalla MLD) dalle gocce di sangue essiccato (DBS) e sulla loro misurazione mediante spettrometria di massa tandem (MS/MS) ad altissime prestazioni per cromatografia liquida.

Nei neonati che mostrano livelli elevati di solfatidi viene poi dosata l’attività dell’enzima ARSA. Se i solfatidi risultano elevati e l’attività dell’enzima ARSA bassa nei test di screening, la conferma della diagnosi viene effettuata mediante test genetico.

Attualmente, sono in corso diversi progetti pilota prospettici di screening in Europa e un programma multiplex che include MLD negli Stati Uniti e sono previsti ulteriori studi. Tutti gli studi utilizzano il metodo della spettrometria di massa tandem per cromatografia liquida (LC-MS/MS) per rilevare elevati livelli di alcune specie di solfatidi.

Alcuni stati americani hanno inserito lo screening della MLD tra gli screening da effettuare su tutti i neonati dello stato.

 

Valutazione del rapporto costo-beneficio

Uno studio multinazionale sull’impatto della malattia e sulla QoL riferiti dai caregiver dei bambini affetti da MLD ha riportato che la MLD influisce costantemente negativamente su vari aspetti della vita dei caregiver, tra cui la salute generale, il tempo, le relazioni, il benessere sociale ed emotivo, lo stato professionale e le finanze. I caregiver affrontano sfide significative e la cura di un bambino con MLD richiede un notevole impegno di tempo quotidiano che porta a una riduzione della qualità della vita per i caregiver.

I risultati di un sondaggio condotto tra i caregiver nel Regno Unito e in Irlanda hanno evidenziato il punto di vista dei pazienti affetti da MLD, dei caregiver e delle famiglie sulla diagnosi e sullo screening neonatale. Un elevato sostegno è stato espresso per l’NBS tra i caregiver, con il 95% dei caregiver che ha descritto l’NBS come estremamente importante e l’86% che credeva che la diagnosi alla nascita avrebbe cambiato il futuro del proprio bambino.

L’implementazione di un programma NBS consentirebbe la diagnosi precoce della MLD. Un bambino diagnosticato sulla base dei segni clinici in assenza di un fratello maggiore affetto sarebbe molto probabilmente nella situazione di non poter effettuare il trattamento proprio in quanto già sintomatico. Viceversa, un bambino identificato prima dell’esordio dei sintomi della malattia dallo screening neonatale potrebbe essere curato e potrebbe avere una vita del tutto normale o comunque migliore e molto più lunga di quella dei bimbi che non possono essere trattati.